«Si el animal está sufriendo un estrés, eso va a favorecer la aparición de mamitis»

Julio Benavides, investigador en el centro de ganadería de alta montaña, dependiente de la Universidad de León y del CSIC, trabaja en la actualidad en la respuesta inmunitaria de los rumiantes y durante los Encuentros Ibéricos de Calidad de Leche celebrados este año en Zamora ha centrado su ponencia en distintos aspectos de la inmunología en el periparto y su relación con la salud de ubre.

“La respuesta inmunitaria es un conjunto muy numeroso de muchos de mecanismos que se están interrelacionando y retroalimentando continuamente, potenciándose, inhibiéndose, etc. Es un marco de complejidad en el que la misma célula incluso puede desencadenar acciones contrapuestas, como inflamatorias y antiinflamatorias a la vez”, explica.

Es necesario fomentar la cooperación entre la respuesta inmunitaria innata y la adquirida, que podemos potenciar mucho gracias a la vacunación

La vaca dispone de varios tipos de respuesta inmunitaria frente a patógenos, tanto respuesta inmunitaria innata (barrera epiterial, neutrófilos) como adquirida (células dentríticas, anticuerpos), que es la que está mediada por los linfocitos. “Es muy específica, pero necesita tiempo para ponerse en marcha”, aclara.

 “Una vez que un agente patógeno es capaz de sobrepasar la respuesta inmunitaria innata de la vaca, que es inespecífica, actuaría la respuesta inmunitaria adquirida, que es capaz de identificar si nos ataca un virus o una bacteria y si es un e-coli o un clostridium, pero necesita tiempo para adquirir esa especificidad”, matiza.

La mamitis no sólo tiene una origen externa, puede estar provocada por desórdenes internos, como por ejemplo una disbiosis ruminal

Pero las mamitis son multifactoriales, insiste, ya que una infección intramamaria no sólo tiene un origen externo, puede estar provocada por desórdenes internos, como por ejemplo una disbiosis ruminal, y alteraciones hormonales desencadenadas en el parto, así como situaciones de estrés ambiental o metabólico inhiben una respuesta eficaz del organismo contra los patógenos causantes de la mamitis.  

Barrera natural de la ubre

La ubre está expuesta a patógenos capaces de provocar una infección intramamaria y las barreras naturales son limitadas. “La respuesta inmunitaria es muy eficaz en las mucosas, por ejemplo en las mucosas respiratorias y gastrointestinales, que son las vías de entrada naturales de los microorganismos y donde contamos con gran cantidad de células inmunitaria, pero la glándula mamaria no es mucosa. Hay células, pero no están tan bien organizadas”, indica Julio.

La ubre es un ecosistema inmunológico complejo

“La ubre es un ecosistema inmunológico complejo. Tiene defensas locales pero necesita coordinarse con la respuesta inmunitaria sistémica para responder eficazmente contra el ataque de un agente patógeno externo”, asegura.

En ese sentido, compara, “la respuesta inmunitaria de la ubre se parece más a la que tenemos en la piel que a la que tenemos en una mucosa. Por eso, la glándula mamaria se apoya mucho en la respuesta inmunitaria general y sistémica del organismo”, insiste.

La microbiota, un aliado

Uno de los mecanismos defensivos de la ubre frente a agentes patógenos externos es la microbiota, que está tomando cada vez mayor importancia y protagonismo a nivel de investigación. “Tenemos microbiota en la glándula mamaria y es muy variada”, avanza Julio.

La microbiota de la glándula mamaria es muy variada, con gran cantidad de géneros de bacterias

“La glándula mamaria tiene una cantidad ingente de flora comensal, bacterias que luchan para que las bacterias patógenas no las echen de ahí, es decir, luchan para que otras bacterias ambientales no las vengan a colonizar y no se establezcan, y el mero hecho de ocupar ese espacio ya es muy importante desde el punto de vista inmunitario”, asegura.

“Es muy importante que contemos con la microbiota de la glándula mamaria como otra herramienta más de prevención y de lucha contra las mamitis, porque las bacterias no están ahí por estar, sino que tienen un papel muy importante en la respuesta inmunitaria”, remarca.

La microbiota se ve reducida por perturbaciones como episodios de estrés, mamitis o tratamientos con antibióticos

Además, las propias bacterias presentes en la glándula mamaria pueden producir péptidos o sustancias que tienen una función antimicrobiana. “Pueden producir, por ejemplo, ácidos grasos de cadena corta, que favorecen un ambiente en el que prolifere la microbiota beneficiosa y que sea perjudicial para la microbiota agresiva”, asegura.

“Cuando se produce una mastitis se produce una alteración de la microbiota que hace que ya no proteja tanto a la glándula mamaria. Esa alteración de la microbiota se constata con una disminución de la variabilidad de géneros presentes. Cuantos menos géneros diferentes, menos protegen”, insiste el investigador del CSIC, que advierte de que “puede darse un efecto acumulativo en la reducción de la microbiota por perturbaciones como estrés o los  tratamientos con antibióticos”.

Células epiteliares

Un segundo mecanismo de defensa natural son las células epiteliares, que constituyen una barrera física para impedir que agentes del exterior puedan penetrar en el organismo. “Pero además son capaces de actuar como centinelas, detectando la presencia de agentes patógenos del exterior y avisando a las células inmunitarias para que se activen y empiecen a contrarrestar esa agresión”, explica Julio.

La producción de lactoferrinas tiene un papel fundamental para prevenir las infecciones de la glándula mamaria

También son importantes para producir distintas sustancias antimicrobianas, como las lactoferrinas, que tienen un papel fundamental en la glándula mamaria a la hora de prevenir las infecciones, porque son sustancias muy activas capaces de privar a las bacterias de la captación de hierro, que es algo que necesitan para poder proliferar, e incluso atacan directamente la pared de las bacterias.

Células inmunitarias

Las células inmunitarias se encuentran inmediatamente por debajo de las células epiteliares.
“En la ubre existen células inmunitarias tanto de respuesta innata como de respuesta adquirida”, detalla.

Las principales células inmunitarias de respuesta innata so los macrófagos y los neutrófilos. “Los macrófagos migran a todos los tejidos, a la glándula mamaria incluida, actuando como centinelas y siendo capaces de fagocitar de inicio esa agresión. Los neutrófilos, por el contrario, no los tenemos en la glándula mamaria, sino que llegan a través de la sangre. Cuando llega la señal de alerta a la médula espinal, que es donde se acumulan los neutrófilos, la médula espinal los libera para que a través del torrente sanguíneo lleguen al lugar donde son necesarios, pasando a través de la pared de vaso para llegar a la zona de inflamación”, aclara.

Los neutrófilos son muy activos frente a las agresiones externas, pero pueden llegar a ser también muy peligrosos para las propias células del organismo

“Los neutrófilos son la principal célula de defensa de la glándula mamaria. Pero los neutrófilos tienen que estar muy controlados y actuar sólo donde hay agentes patógenos, sino pueden atacar a nuestras propias células. Los neutrófilos son muy efectivos, pero si tenemos de más donde no tienen que estar son muy peligrosos y pueden ser perjudiciales para nuestras propias células”, advierte.

En cuanto a las células inmunitarias de respuesta adquirida, estarían las células dentríticas y los anticuerpos. Son específicas para el tipo de infección que nos ataca, ya  que las células dentríticas, que se sitúan en el epitelio, son capaces de identificar el agente patógeno que nos ataca y de seleccionar los linfocitos que nos interesa potenciar en nuestra respuesta. “Las células dentríticas migran a través de la linfa hacia el nódulo linfático regional, donde empiezan a presentar antígenos y a reclutar linfocitos específicos frente a esos antígenos. Además, son las que gobiernan la respuesta inmunitaria”, asegura.

Los linfocitos TH17 potencian la llegada de neutrófilos

Hay diferentes subpoblaciones de linfocitos. “Los que más nos interesan en la glándula mamaria son los llamados TH17, que son los que potencian la llegada de neutrófilos, que son el arma más eficaz contra las infecciones que provocan los patógenos extracelulares causantes de mamitis”, reitera.

Otro de los mecanismos de la respuesta inmunitaria adquirida son los anticuerpos. “La principal función que van a tener los anticuerpos en el marco de la glándula mamaria frente a un agente patógeno externo es la opsonización, el marcaje de ese agente para que sea eliminado por los neutrófilos y macrófagos y de ese modo sepan qué elemento tienen que fagocitar”, cuenta Julio, que aclara que “en la glándula mamaria, sin embargo, los anticuerpos se encuentran con enormes dificultades para poder ejercer su función”.

“En una ubre llena de leche, el anticuerpo va a tener que salir al alveolo mamario para poder encontrar al agente patógeno. En el caso de la glándula mamaria, además, los anticuerpos más habituales son del tipo IgG1, que no son tan efectivos en la opsonización como los del tipo IgG2, ya que los agentes patógenos se protegen mediante una especie de biofilm contra los anticuerpos de tipo IgG1”, argumenta.  

Efectos del estrés y los problemas ruminales

Además de los factores locales de la glándula mamaria que afectan a la respuesta inmunitaria, existen condiciones de carácter ambiental y condiciones sistémicas que van a influir sobre cómo responde la glándula mamaria frente a una agresión externa.

“Pueden darse fallos de la respuesta inmunitaria por situaciones ambientales, por ejemplo el estrés, que bloquea la respuesta inmunitaria. Si el animal está sufriendo un estrés, eso va a favorecer la aparición de infecciones, ya sean neumonías o en este caso mastitis, porque ese estrés va a estar inhibiendo la respuesta inmunitaria, pero más en el caso de las infecciones intramamarias, porque la glándula mamaria depende mucho de lo que esté pasando a nivel periférico”, insiste Julio.

Si el animal está sufriendo un estrés, eso va a favorecer la aparición de mamitis

Otro componente importante a nivel sistémico que puede influir en la aparición de mastitis es el denominado eje rumen-glándula mamaria. “Se ha visto que lo que pasa en el rumen puede afectar de forma muy importante en lo que pasa en la glándula mamaria. Si en el rumen tenemos una disbiosis con una proliferación de agentes patógenos, como bacterias gramnegativas, vamos a tener gran cantidad de lipopolisacáridos. Si tenemos una ruminitis o una enteritis tendremos problemas de permeabilidad en el aparato gastrointestinal y ese lipopolisacárido va a pasar a la circulación sanguínea a través del hígado. Al llegar a la sangre va a alterar la permeabilidad de los vasos y como la glándula mamaria depende tanto de lo que esté ocurriendo a nivel sistémico, se verá especialmente afectada por esa alteración en la permeabilidad de los vasos. El lipopolisacárido es una señal de peligro, que desencadenará una respuesta inmunitaria en la ubre. Por eso, ese lipopolisacárido generado en el rumen puede provocar un aumento de neutrófilos y macrófagos en la glándula mamaria, generando así un aumento de células somáticas de origen estéril”, explica el investigador del CSIC.

Mayor riesgo en el periparto

En el periparto es cuando tenemos el mayor riesgo de aparición y desarrollo de la mamitis porque es cuando la glándula mamaria va a estar más activa, siendo un factor que incide directamente en ese mayor riesgo. Los cambios energéticos, metabólicos y hormonales en las vacas paridas provocan también cambios inmunológicos y estímulos como el estrés social o el estrés oxidativo distorsionan e inhiben la respuesta ante patógenos externos.

El momento del parto es un momento muy exigente para las vacas, en el que van a tener una necesidad de energía mayor que la que pueden estar comiendo, entrando por tanto en balance energético negativo. Eso va a tener un reflejo en la respuesta inmunitaria, ya que el sistema inmunitario es uno de los procesos que más recursos energéticos consume, por la necesidad de generar muchas células.

El consumo energético de la respuesta inmunitaria adquirida es muy elevado, por eso la paratuberculosis produce un adelgazamiento del animal aunque esté comiendo muchísimo

“Las células más efectivas a nivel de respuesta inmunitaria, que son las que se producen como consecuencia de la respuesta de memoria, son las que más energía necesitan, por lo que si la vaca está en balance energético negativo va a estar limitando la producción de estas células del sistema inmunitario”, explica Julio.

Relación cetosis-mamitis

Para cubrir sus necesidades energéticas, la vaca tira de reservas. Pero esta movilización de grasa en corto período de tiempo puede llevar a la producción de cuerpos cetónicos, como el BetaHidroxiButirato, que se ha visto que tiene gran influencia sobre la respuesta inmunitaria. “Este compuesto pasa directamente a la sangre y desde ahí llega a todos los lugares, influyendo en todos los niveles de la respuesta inmunitaria: a nivel innato reduciendo la producción de moco, una de las principales barreras de defensa en las mucosas; a nivel de la médula ósea, frenando la salida de los neutrófilos hacia los vasos sanguíneos; impide también la proliferación de linfocitos y la producción de citoquinas proinflamatorias, por lo que el BHB suprime la respuesta inmunitaria a todos los niveles”, indica el investigador leonés.

El estrés oxidativo provocado por cuerpos cetónicos como el BHB-RI, generados en momentos de balance energético negativo, incide sobre la respuesta inmunitaria innata

“En el periparto no tenemos neutrófilos suficientes y tienen un déficit de migración debido al efecto del BetaHidroxiButirato en el ambiente. Por eso, en el periparto vamos a tener en circulación sanguínea más neutrófilos de lo normal, pero van a estar en el vaso, sin poder migrar para atravesar el vaso y hacer frente al agente pagógeno porque cuando tenemos BHB se dificulta la migración de los neutrófilos, ya que los glucocorticoides lo que hacen es impedir la expresión del receptor que permite al neutrófilo atacar el daño”, detalla.

Desajuste hormonal

Además de cambios energéticos, el parto desencadena también cambios hormonales. “Justo antes de que se inicie el parto vamos a tener un aumento de progesterona, que favorece la tolerancia a agentes extraños, ya que el feto no deja de ser un agente extraño, por eso se reduce la respuesta inflamatoria a través de la proliferación de linfocitos T reguladores, encargados de suprimir la respuesta inmunitaria”, añade.

Asimismo, justo antes del parto se produce un pico de estrógenos, que tienen una acción variable, pero en general disminuyen la inmunidad, por eso ese pico de estrógenos debilita la respuesta inmunitaria, con una mayor tolerancia a infecciones.

Si tenemos una respuesta inmunitaria desreguladora y antiinflamatoria, la prolactina va a potenciar ese efecto

La prolactina, también generada en el periparto, tiene una acción potenciadora, tanto proinflamatoria como antiinflamatoria, dependerá del ambiente que tengamos. Si tengo una respuesta inmunitaria que no está funcionando bien, la prolactina aún la empeora, porque potencia ese efecto. Asimismo, los glucocorticoides, que también se generan en el momento del parto, son inhibidores y promueven un ambiente antiinflamatorio.

Dificultades para lograr la homeostasis

En el periparto coexisten procesos proinflamatorios y antiinflamatorios debido a estímulos fisiológicos y metabólicos distintos. Esta combinación genera mayor susceptibilidad de respuesta ante una infección. Es decir, en general, la vaca tiene un estado proinflamatorio postparto por las señales de alerta que se producen tras el parto: hemorragia, daño tisular, recolocación del útero y eliminación de la placenta. Esto hace que el animal tenga el umbral inflamatorio también más alto.

En este estado, la vaca tiene mayores dificultades para volver a su estado normal, denominado homeostasis, debido a que está teniendo gran cantidad de estímulos contradictorios, desencadenándose una respuesta inflamatoria basal, que es perjudicial para el organismo porque consume mucha energía.

La respuesta inflamatoria basal es perjudicial para el organismo porque consume mucha energía

La homeostasis es el conjunto de fenómenos de autorregulación que mantienen constante el ambiente interno de un organismo frente a cambios externos. Es un equilibrio dinámico esencial para la supervivencia, que ajusta constantemente funciones fisiológicas.

“A priori, cuanto mejor esté un animal, mejor va a responder frente a un agente patógeno externo, pero a veces el rebaño peor manejado y en un ambiente más sucio está más expuesto a agentes patógenos y su sistema inmunitario está más entrenado, está más alerta”, advierte.